骨髓增殖性肿瘤（MPNs）是一类以成熟髓系细胞过度增殖为特征的克隆性造血干细胞疾病，主要由JAK2和CALR等基因突变造成JAK/STAT信号通路的过度激活。目前的治疗方法（如羟基脲和芦可替尼等）仅能缓解症状，无法完全消灭恶性克隆，并存在耐药性以及全身毒性等问题。此外，骨髓微环境的复杂性和药物靶向递送的障碍使得治疗难度加大。

华南某研究小组今天在《Journal of Nanobiotechnology》上发表了一项题为“USP5抑制剂在骨髓增殖性肿瘤治疗中的应用”的研究。研究发现去泛素化酶USP5在JAK2V617F突变的间充质干细胞（Mut-MSCs）中高表达，其通过抑制Caspase3介导的凋亡来促进细胞的异常增殖，是MPNs进展的关键调控因子。为实现对USP5抑制剂（USP5-IN-1）的靶向递送，研究团队构建了一种同时表达CXCR4和P-选择素靶向肽（PSN）的工程化外泌体（USP5@Exosome-CP）。该外泌体旨在实现骨髓特异性递送，从而提高MPNs的治疗效果并减少脱靶效应。

研究结果通过MPN小鼠模型揭示了调控MSC增殖的去泛素化酶。研究通过CD117磁珠分选正常小鼠与JAK2V617F突变小鼠骨髓中的MSCs，再对提取的mRNA进行QPCR筛选。结果显示，与正常MSCs相比，Mut-MSCs中的USP5和USP8的mRNA表达显著上调，而USP13、USP42和USP51的表达则显著下调。此外，西方印迹分析确认了这一趋势。更重要的是，敲低USP5或USP8显著抑制了Mut-MSCs的增殖，而对其它去泛素化酶的过表达则未见明显影响，这进一步表明了USP5在MPNs中的潜在治疗靶点价值。

关于USP5在急性髓系白血病（AML）患者中的表达情况分析也显示出USP5 mRNA在该患者群体中高表达，并与疾病的进展及患者的预后密切相关。单细胞数据分析表明，USP5主要在高表达CD34和CD117的MSCs中表达，提示其在骨髓恶性肿瘤中的广泛调控作用。

研究团队随后制备并表征了USP5@Exosome-CP。这种工程化外泌体经过改造后显示出对炎症BMEC和Mut-MSCs的强靶向性。共聚焦显微镜和流式细胞术的结果表明，修饰后的外泌体能够显著提高对目标细胞的摄取效率。这一发现为骨髓靶向递送打下了良好的基础。

在MPN模型小鼠中的生物分布分析显示，USP5@Exosome-CP在骨髓中的积累量显著高于未修饰的外泌体，其生物发光成像证实了该模型的成功构建，通过精准的靶向递送，显著降低了肿瘤负荷并延长了小鼠的生存期。免疫组化分析显示骨髓中的c-kit阳性细胞数量减少，而各器官未见明显的病理损伤，显示了该治疗方案的安全性和有效性。

综上所述，本研究证实USP5是MPNs中调控Mut-MSCs异常增殖的关键靶点，其通过抑制Caspase3来促进疾病进展。同时构建的双靶向工程化外泌体（USP5@Exosome-CP）能够实现对USP5-IN-1的精准递送，将为MPNs的靶向治疗提供创新的解决方案。我们期待尊龙凯时在未来的生物医学研究中继续发挥关键作用，为患者提供更好的治疗选择。